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时间:2019-08-12 09:10来源:未知 作者:北京pk拾赛车注册编辑董 点击:

  华法林与氨基葡萄糖具有潜在相互作用的文献回顾分析

  黎晓亮 宋柳全 伍黎芳(梧州市工人医院药学部梧州543001)

  摘要:目的:探讨华法林与氨基葡萄糖之间是否存在药物相互作用,为临床医生及药师提供参考。方法:检索国内外文献数据库,收集有关资料包括病例报告、对照研究和综述等,不限制文献种类。结果:有6篇文献入选,其中动物实验1篇,案例报道3篇,药物不良反应信息通报2篇。结论:目前,华法林与氨基葡萄糖存在相互作用仍缺乏直接证据,但不能排除此种可能性。对于正在使用华法林的病例如需使用氨基葡萄糖,仍可继续使用,但服用时必须注意出血的征兆,如牙龈出血、流鼻血、大便颜色变化等,医生也必须关注监测INR数值的变化。

  关键词:华法林氨基葡萄糖药物相互作用

  中图分类号:R969.2 文献标识码:B 文章编号:1672-8351( 2018 )07-0181-03

  A Literature Review of Potential Interaction between Warfarin and Glucosamine

  Li Xiaoliang Song Liuquan Wu Lifang(Department of Pharmacy, Gongren Hospital,Wuzhou Gungxi 543000, China)Abstract:Objective: The aim of this study is to assess existing data regarding interaction between warfarin and glucosamine, and furtherto provide clinical suggestions.Methods:A literature search of the database, collecting relevant information, including case reports,controlled studies and reviews, etc. No restrictions on study types.Results: There were 6 papers included for review, including oneanimal study, three case reports, and two Adverse Drug Reaction (ADR) reports.Conclusions: Currently, direct evidences supportpotential interaction between warfarin and glucosamine is lacking. We still recommend closely monitoring the INR, if co-administration of warfarin and glucosamme cannot prevent that. Otherwise, patients should be adequately informed actively reportin~; any bleeding signs, unusual bruising, do not steal glucosamme over usual dose (1,500mg-d-').

  Key words:Warfarin Glucosamine Interaction

  华法林是目前临床上用得最广泛的口服抗凝剂,主要用于防止房颤、心脏瓣膜置换术后血栓形成及下肢深静脉血栓形成的抗凝治疗。但因为其治疗区间狭窄、且药效具有显著的个体差异,使用时需定期监测国际标准化比值(International Normal-ized Ratio,INR)[1]。此外,华法林还可以与多种药物、中草药、保健食品等存在相互作用嘲。

  氨基葡萄糖是人体内合成结缔组织、软骨、关节腔润滑液的成分之一,可促进软骨及关节腔润滑液的合成,减少运动时骨骼间相互摩擦造成的疼痛f31。现在已有许多含有该成分的非处方药和保健食品上市,深受有关节疼痛症状的中老年人欢迎。

  华法林与氨基葡萄糖合用的情况在临床上并不少见,但鲜少有它们之间相互作用的文献报道,并且含有氨基葡萄糖的保健食品,其成分、剂量等标识不明晰,不易引起注意。本文就华法林与氨基葡萄糖(包括药品和保健食品两大类)相互作用进行文献回顾性分析,评估两者相互作用的可能性及风险,为临床用药指导提供参考。

  1资料与方法

  检索Pubmed、Elsvier、Google学术等外文数据库和中国期刊全文数据库、万方数据库、中国科技期刊全文数据库、百度学术等中文数据库,收集的有关资料包括病例报道、对照研究和综述等,不限制文献种类,若只有摘要,无全文的则舍弃。分别采用关键词wararln、coumann、4 -hydroxycoumarin、glucosamine、interaction检索外文数据库,华法林、3-( a-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素、氨基葡萄糖、葡萄糖胺、相互作用检索中文数据库。

  2结果

  通过检索国内外数据库,共获得122篇文献,排除与本文研究目的无关,或只有摘要的文献,最后仅有6篇入选,其中动物实验l篇,案例报道3篇,药品不良反应报告分析文献2篇。

  2.1动物实验结果:Yokotani等学者于2014年发表的文章中指出三组分别以O(对照组)、0.3%(w/w)和lo/o(W/w)浓度的盐酸氨基葡萄糖或软骨素添加于饲料中喂食ICR品系(institute of can-rer research.ICR)雄性小鼠2周(0.3 010 [w/w]的投喂量相当于葡

  萄糖胺[1500mg - d-']以及软骨素[1200mg.d“】的量,1%[w/w]的投喂量相当于氨基葡萄糖[5000mg - d-1】以及软骨素[4000mg.d-']的量,此为参考Reagan-Shaw的公式换算物种差异以及体表面积设定的数值)。在两周投药期的最后两天则每日经胃投喂华法林0.25mg.kg-l,18h后观察结果。利用高效液相色谱法(HPLC)测定肝脏药物代谢酶CYPIA1、CYPIA2、CYP2B、CYP2C、CYP3A的活性以及利用试剂进行血凝参数的测定,包含:pro-thrombin time( PT)、activated thromboplastin time(AP‘rr’)、fibrino-gen concentration(Fbg)、thrombotest owren( TTO)。与对照组相比,在华法林并用1%盐酸氨基葡萄糖的组别中观察到PT、rro数值降低,而Fbg与CYP于各组在统计学上并无显著差异f41。

  此篇文献结果显示,盐酸氨基葡萄糖(1%)与华法林合用有降低抗凝血作用的趋势。对于CYP的实验结果发现华法林合用盐酸氨基葡萄糖与否在CYP的表现上并无差异,意指盐酸氨基葡萄糖并非藉由改变CYP影响华法林的抗凝血作用。但本篇文献在华法林合用0.3a/o盐酸氨基葡萄糖的组别中观察到APTI’上升,而合用1%盐酸氨基葡萄糖的组别则与对照组相当,且与0.3%盐酸氨基葡萄糖组别差异有统计学意义。作者在文章中并未对这点进行解释,此结果是实验设计不完善,还是盐酸氨基葡萄糖的代谢机制所致,仍需要研究确认。

  2.2病例报告:目前有3篇关于服用华法林的病例在使用氨基葡萄糖之后出现INR变高或出现出血征兆的病例报告(表1)

  对这3篇病例报告进行研究分析,2013年的病例报告中未提及服用的药品剂量及时间,也未提及症状缓解后是否继续服用华法林与该药品,且该药品中有葡萄柚萃取物,无法排除此成分影响CYP3A4造成出血的可能;在华法林服用剂量方面,3篇中的病例华法林服用剂量为每日2~10mg,换算之后3篇病例报告的华法林使用量并未过量,且原先皆维持稳定INR;氨基葡萄糖的剂量部分,其每日建议最大剂量是1500mg,除2013年的报告未提及服用剂量外,另2份报告皆为每日3000mg,剂量较高;在INR上升后的处置部分,2013年的病例在停止服用华法林与病例服用之药品并进行输血后状况回稳,但未提之后华法林与氨基葡萄糖服用方式,另2个病例的INR皆在降低华法林的剂量后回到正常范围。2006年的个案仍持续服用氨基葡萄糖,2008年的个案则因仅停止使用氨基葡萄糖后效果不明显(INR持续上升至4.7),之后进一步降低华法林的剂量让INR降至2.6。

  2.3有关药品不良反应报告分析文献:对在药品不良反应(ADR)监测系统中关于华法林与氨基葡萄糖相互作用的报告分析文献综述如下:

  美国食品药物管理局FDA MedWatch的adverse events re-porting system( AERS)截至2007年6月,共有20份报告,其中有10位男性9位女性,1位未提及性别;年龄33~89岁(平均64岁,中位数为67),未提及年龄4位;20份报告皆未提及华法林的服用剂量与氨基葡萄糖的服用时间;提及氨基葡萄糖使用剂量的仅1份( 1500mg - d-l),该病例为67岁男性,已服用2年华法林,当时INR上升至6.6,停止服用2d后降至2.9;有4份报告中的病例合用其他可能与华法林具潜在交互作用的药物(2例服用COX-2抑制剂、1例服用氟西汀、1例服用帕罗西汀与普萘洛尔)。世界卫生组织( World Health Organization,WHO)的ADR database截至2006年共收到21份合用之后INR上升的报告(不包括上个案报告),17例停止服用氨基葡萄糖有所改善[6]。

  2008年2月,Australian pharmacovigilance network收到12份疑似华法林与氨基葡萄糖相互作用的报告,大多是在服用氨基葡萄糖4—20d后发生INR改变。其中8个案例的INR上升至4.1~12,但大多无临床表现,除了其中一位病例在眼前房出现了出血情况【8J。

  对以上的报告进行分析得出,各地ADR系统中虽偶有收到关于华法林与氨基葡萄糖的报告,但因相关资料不全:包括基本资料、共病性、用药史、用量与使用时间等等,此外,氨基葡萄糖又分为药品与保健食品两类,许多病例的服用情形、服用时间不易明确得知,从现有收集到的文献中无法确认这些出血症状或INR数值改变都是由合用氨基葡萄糖引起。

  3讨论

  关于华法林与氨基葡萄糖是否存在相互作用,目前仍缺乏直接证据。依据动物实验结果总结如下:氨基葡萄糖(1010):降低华法林作用(不影响APTT,但TTO与胛下降);氨基葡萄糖(0.3%):增强华法林作用(提高APTT,但不影响rITO与PT)与临床病例报告与ADR监测系统中观察到氨基葡萄糖增加华法林出血风险的趋势不一致。此篇为搜索到的文献中唯一一篇动物实验文献,虽然氨基葡萄糖的影响与临床观察到的不同,但由于APTT的结果无浓度趋势的变化,且作者未对此进行讨论或解释该现象,故其实验结果存疑,然而,此实验中有探讨氨基葡萄糖合用华法林对CYP的影响,可作为后面引用在人体中探讨单独使用氨基葡萄糖对CYP影响的印证。现有的3篇案例报告中,1篇无法排除葡萄柚萃取物影响的可能,其他2篇皆为盐酸氨基葡萄糖服用剂量较高(3000mg -d一.)且为合用软骨素的案例,其中1例在停止服用氨基葡萄糖并降低华法林剂量后改善,l例在情况改善后仍继续使用氨基葡萄糖,3个案例最后皆以停止服用华法林或降低剂量的方式达到降低INR的目的。另外针对MedWatch、WHO之ADR报告系统收到的报告中有一例为每日服用1500mg的氨基葡萄糖,停用后INR回到稳定状态,但文章中未提及华法林服用剂量与氨基葡萄糖服用时间。其他报告

  受限于同时有其他药物与环境因素影响,以及同时服用之药物与食品种类、时间无清晰记录,结果显示氨基葡萄糖可能会增加使用华法林出血风险,但无法完全排除其他因素影响的可能,仍需研究与探讨。此外,其他各地ADR报告系统中收到的氨基葡萄糖与华法林的报告数量相较于使用华法林与葡萄糖胺的病例来说并不算高同,有可能是因为氨基葡萄糖并非在各国都作为药物,且部分病例服用的是保健食品而非药品,未主动告知或进行通报有关。在相互作用机制方面,由动物实验中显示氨基葡萄糖并不会影响肝脏代谢酶CYP,另在2010年R。。。nb。rg等学者发表的研究报告中指出,健康成人每日摄取两次硫酸氨基葡萄糖625mg持续30d的情况下发现,CYPIA2、2C9、2C19、3A4并不受影响例。依此推论华法林与氨基葡萄糖产生相互作用应该不是经由氨基葡萄糖影响肝脏酶CYP代谢华法林所致。虽然此单独使用氨基葡萄糖的研究显示该成分不影响CYP,但这个部分的观点仍需进一步的研究进行证实。另外,病例报告中有提及氨基葡萄糖服用剂量的2个案例皆为过量服用氨基葡萄糖,若此交互作用存在,则需在氨基葡萄糖较高的浓度下才会发生,推测可能是因为作用的受体对氨基葡萄糖亲和力不高。另外从案例报告与ADR报告分析文献发现,一些案例需服用氨基葡萄糖一段时间后才产生相互作用,因此氨基葡萄糖是否会调节影响血液凝集的相关蛋白基因表现也是未来值得探讨的。

  综上所述,依据目前案例报告及ADR监测系统显示,华法林与氨基葡萄糖可能存在药物相互作用,确切机制与影响程度仍需研究探讨,未来也许可以朝基因多样性方面进行研究。对于正在使用华法林的病例若有需求仍可使用氨基葡萄糖,但建议不超过一般使用剂量(1500mg -d一.),服用时必须留意出血的征兆,如牙龈出血、容易瘀青、大便颜色变化、流鼻血等,也须加强用药教育,提高用药依从性并定期监测INR数值,及时调整用药方案,保证用药安全。

  参考文献

  [1】中华医学会心血管病学分会.华法林抗凝治疗的中国专家共ill[J].中华内科杂志,2013,52(1):76-82.

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  [3]纪立伟,傅得兴.氨基葡萄糖的药理作用及安全性[J].中国药学杂志,2007,42(19):1513-1516.

  [4]Yokotani K, Nakanishi T,Chiba T,et al. .[Glucosamine and chondroitin sulfate do not enhance anticoagulation activity of war-farmn in mice in vivol.[J]. Journal of the Food Hygienic Society of Japan,2014,55(4):183-187.

  [5]Rozenfeld V,Crain J L,Callahan A K.Possible augmentation of warfarin effect by glucosamine-chondroitin.[J]. American Joumal of Health-System Pharmacy, 2004,61(3):306-307.

  [6]Knudsen J F,Sokol G H. Potential Glucosamine-Warfarin In-teraction Resulting in Increased Intemational Normalized Ratio:Case Report and Review of the Literature and MedWatch Database[J]. Pharmacotherapy, 2008 ,28( 4): 540 - 548.

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  [9]Rosenborg S, Stenberg M, Otto S, et al. Clinically Significant CYP2C Inhibition by Noscapine but Not by Glucosamine[Jl. Clini-cal Pharmacology & Therapeutics,2010,88( 3 ) :343-346.

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